Casus 13

Je bent neuroloog en moet scholing aan huisartsen geven over geneesmiddelen die bij de ziekte van Parkinson vermeden dienen te worden omdat zij de motorische symptomen van de ziekte kunnen verergeren. Dit zal waarschijnlijk gaan over antipsychotica. Deze middelen zijn dopamine antagonisten.

Het moment waarop met farmacotherapie wordt gestart hangt af van de functiebeperkingen door de motorische symptomen van de ziekte. Daarnaast kunnen ook niet-motorische symptomen, zoals depressie, psychotische symptomen waaronder een delier, een reden zijn om geneesmiddelen te starten of medicatie te wijzigen. Stop of verander indien mogelijk de medicatie bij het vermoeden van parkinsonisme door het gebruik van medicatie (antipsychotica, anti-emetica). Parkinson, ziekte van: een progressieve neurodegeneratieve aandoening, zich uitend in een hypokinetisch syndroom, die voor een groot deel wordt veroorzaakt door verlies van dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra. In het beloop van de ziekte worden verschillende fasen onderscheiden:

-          Vroege of ongecompliceerde fase: uni- of bilateraal beeld zonder evenwichtsstoornissen.

-          Gecompliceerde fase : bilateraal beeld met evenwichtsstoornissen en functiebeperkingen maar nog wel in staat om zelfstandig te lopen.

-          Eindfase : rolstoelafhankelijk of lopen is alleen met hulp mogelijk.

Parkinsonisme:  hypokinetisch-rigide syndroom ten gevolge van andere oorzaken dan de ziekte van Parkinson (bijvoorbeeld geneesmiddelen).

Farmacotherapie

M. Parkinson ontstaat idiopathisch of iatrogeen. Er is verlies van dopaminerge neuronen in de nigrostriatale zenuwbanen die lopen van de substantia nigra naar het corpus striatum. Symptomen ontstaan als 70-80% van de neuronen al kapot is, meestal rond het 60e levensjaar. De behandeling is symptomatisch.

Er is een verstoring van de balans tussen dopamine en acetylcholine. Er is een overmaat aan ACh wat bindt aan de muscarinereceptoren en leidt tot klachten van de speekselvloed, obstipatie, mictieproblemen en oogafwijkingen.

Een voorbeeld van een iatrogene Parkinson is Parkinson door gebruik van antipsychotica. Antipsychotica zijn dopamineantagonisten.

Behandeling bestaat uit het verhogen van de dopamineconcentratie of het verlagen van de acetylcholineconcentratie.

Anticholinergica

Deze medicatie heeft vooral een gunstig effect op de tremor en zijn muscarinereceptor antagonisten.

De “oude” anticholinergica zijn alkaloïden, zoals atropine en scopolamine. Omdat ze in het hele lichaam werken op de muscarinereceptoren, hebben ze veel bijwerkingen. Bijwerkingen zijn obstipatie, droge mond, mydriasis en verslapping van de blaassphincter.

De “nieuwe” anticholinergica zijn synthetisch, zoals orfenadrine (Disipal®) en trihexyfenidyl (Artane®). Deze zijn voornamelijk centraal werkzaam en hebben dus minder perifere bijwerkingen.

Bij ouderen kan deze medicatie leiden tot geheugenverlies. Deze medicatie moet je dus ook niet voorschrijven bij dementie.

Amantadine (SYmmetrel®)

Dit is een antiviraal middel dat tevens als glutamaat receptor (NMDA) antagonist fungeert. Het is dus een dopamine agonist. Het is snel effectief en werkt vooral op rigiditeit en akinesie. Nadelen zijn dat het na 8-9 maanden uitgewerkt is, misselijkheid, anticholinerge en centrale effecten en het veroorzaakt livedo reticularis (vlekkerige uitslag op de benen).

Misselijkheid als bijwerking wordt gezien bij alle Parkinsonmedicijnen, als gevolg van het verhogen van dopamine, wat zich ook in het misselijkheidscentrum bevindt.

 

 

 

Levodopa (L-dopa)

Dit is een precursor van dopamine. Normale dopamine gaat niet door de bloed-hersenbarrière en deze medicatie wel. In de hersenen wordt Levodopa vervolgens door decarboxylase omgezet in dopamine.

Bij Levodopa geef je altijd een decarboxylaseremmer, zoals benserazide (Madopar®) en carbidopa (Sinemet®), omdat decarboxylase overal in het lichaam zit. Je wilt echter dat decarboxylase alleen actief is in de hersenen, omdat je anders perifere bijwerkingen krijgt van dopamineverhoging. De decarboxylaseremmer kan niet de bloed-hersenbarrière passeren en werkt dus alleen perifeer.

Bijwerkingen

Centrale bijwerkingen:

·        Dyskinesie

·        “On-off” fenomeen (fluctuatie)

·        Hallucinaties

·        Opwinding

·        Nachtmerries

Perifere bijwerkingen:

·        Misselijkheid

·        Anorexie

·        Hypotensie

·        Hartritmestoornissen

Voor de misselijkheid geef je domperidon (Motilium®), een D2-receptor antagonist die onder andere in de tr. digestivus zit. Deze medicatie mag niet de bloed-hersenbarrière passeren.

Er zijn veel fluctuaties doordat L-dopa een korte halfwaardetijd heeft. Medicatie met een langere halfwaardetijd is constanter. Om de plasmaspiegels zo constant mogelijk te houden geef je ook een decarboxylaseremmer en een COMT remmer.

'''D2 receptor agonisten'''

Er zijn vijf dopaminereceptoren, maar D1 en D2 zijn het belangrijkst. Qua medicatie gaat het met name om stimulatie van de D2 receptor.

Apomorfine

Dit is zowel een D1- als D2-agonist. Het wordt ook wel gebruikt als braakmiddel en moet daarom gecombineerd worden met Motilium, een anti-braakmiddel of het moet nasaal of subcutaan toegediend worden, zodat het direct in de bloedbaan terecht komt zonder eerst de tr. digestivus te passeren.

Het werkt zeer snel (binnen 15 minuten) en kan daarom gegeven worden om de rigiditeit en tremor in een off-periode bij L-dopa tegen te gaan.

Bijwerkingen D2 agonisten

Bijwerkingen zijn misselijkheid en braken, hypotensie, centrale symptomen (verwardheid, hallucinaties) en retroperitoneale fibrose bij chronische toepassing (zeldzaam).

Een voordeel t.o.v. L-dopa is de langere halfwaardetijd, waardoor er minder fluctuaties zijn in de bloedspiegel en patiënten dus minder last hebben van het “on-off” fenomeen en dyskinesie.

Een nadeel t.o.v. L-dopa is dat het minder effectief is betreffende rigiditeit en hypokinesie.

'''MAOB remmer (Selegiline)'''

Selegiline, ook wel bekend onder de merknaam Eldepryl®, is een stof die de concentratie dopamine verhoogt. Dit medicijn is effectief bij MPTP-geïnduceerde Parkinson, ofwel Parkinson die ontstaan is door verontreinigde heroïne. Bij normale heroïne is het ontstaan van Parkinson zeldzaam.

Dopamine wordt normaal gesproken afgebroken door MAOB. MAOB zit in de zenuwuiteinden waar dopamine wordt uitgescheiden. Bij afbraak door MAOB is de co-factor Fe2+ nodig. Bij afbraak van dopamine komen ook toxische metabolieten (radicalen) vrij. Deze worden weggevangen door glutathion. Bij Parkinson patiënten zijn Fe2+ en MAOB verhoogd en is glutathion verlaagd.

MPTP wordt ook door MAOB afgebroken. Omdat er veel MAOB zit in de zenuwuiteinden van dopamine, ontstaan er dus veel toxische metabolieten op deze plek, waardoor Parkinson ontstaat.

Bijwerkingen

·        Hallucinaties

·        Slapeloosheid

·        Misselijkheid

·        Bloeddrukschommelingen

COMT remmer

Entacapone (Comtan®) wordt gegeven bij L-dopa, omdat het de omzetting remt van L-dopa in 3-methoxy-4-hydroxy-L-fenylanaline. Hierdoor heeft L-dopa een langere halfwaardetijd. Dit wordt vaak gegeven met een decarboxylaseremmer.

Contra-indicatie

Bij een patiënt met M. Parkinson mag geen 1e generatie antipsychotica worden gegeven, omdat dat dopamine antagonisten zijn, terwijl de dopaminefunctie bij Parkinson al slechter is. Patiënten krijgen hierdoor een grotere kans op slikstoornissen en dus aspiratiepneumonie.