Casus 9

'Casus 9: Je bent klinisch geneticus. Op je spreekuur komt een 25-jarige vrouw voor erfelijkheidsadvies. De zoon van haar broer heeft het fragiele X syndroom.'

zie ook casus 10

Fragiele X-premutatie: Mannen met premutatie van FragX krijgen fragiele X-geassocieerde tremor of ataxie (FXTAS). Dit ziektebeeld bestaat uit een intentietremor, cerebellaire ataxie, parkinsonisme en perifere neuropathie. Ontstaat wel meestal pas na 50e levensjaar.

Een erfelijke aandoening, die gepaard gaat met een verstandelijke handicap, op autisme gelijkend gedrag en dikwijls bepaalde uiterlijke kenmerken. Het syndroom wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen (FMR1) dat zich bevindt op het X-chromosoom.

Symptomen:

Terugkerende oorontstekingen. Achterstand in de motorische ontwikkeling, meestal icm verstandelijke achterstand. Daarnaast kan een kind druk, impulsief en ongeconcentreerd zijn.

Fragiele X syndroom

.                X-gebonden MR, na syndroom van Down meest frequente  genetische oorzaak van MR bij mannen

.                Circa 1:5500 mannen

.                FMR1 gen op Xp27.3

.                CGG repeat expansie:

o <200repeats􏰀draagstervanpremutatie

o >200􏰀vollemutatie

.                24% prematuur ovarieel falen (POF; <40 jaar)

.                Kenmerken: lang gelaat, grote oren, autisme, stevige kaak.

.                Familiaire POF dan 14% kans op fraX premutatie

Sporadische POF dan 2-4% kans op fraX premutatie

 Counseling: verhoogde kans op fraX bij

Familieonderzoek!

Fragiele X syndroom:

-  X-linked recessief met anticipatie

-  FMR1 gen op Xq27.3

-  Trinucleotide aandoening (CGG):

o 5-50repeats=normaal

o 50-200repeats=pre-mutatie

o >200repeats=volledigemutatie

-  Mentale retardatie bij aangedane mannen

-  Milde mentale retardatie bij aangedane vrouwen:

o 30-50%geenklachten

o 50-70%meerofminderklachten

-  Geen verlenging van de repeat bij kinderen van pre-mutatie dragende mannen;

alleen  van vrouw op kind kan een pre-mutatie overgaan in een volledige mutatie.

-  Kenmerken van het fragiele X-syndroom:

o 74%langgelaat

o 74%vergrotetestikels

o 66%groteoren

o 65%platvoeten

o 64%overstrekbaregewrichten

o 63%afstaandeoren

o 48%smalhooggehemelte

o 43%kippenborst

o 33%scheelzienofloensen

o 28%bredeonderkaak

-  Pre-mutatie fenotype: o Vrouwen:20%POF

􏰂  Osteoporose

􏰂  In vrouwen met sporadische POF heeft 2% een FraX pre-mutatie

􏰂  Vrouwen met een volledige mutatie hebben geen POF (alleen

expressie van het normale allel)

􏰂  Adviezen: tijdig met kinderen beginnen, kinderen wel risico op FraX

􏰂  Case reports beschreven FXTAS

o Mannen:FXTAS=fragieleXassociatedtremor/ataxia

􏰂 Intentietremor, cerebellaire ataxia, parkinsonisme, perifere neuropathie

􏰂 Age of onset: >50 jaar, penetrantie toenemend met de leeftijd

http://www.ntvg.nl/artikelen/progressieve-ataxie-en-cognitieve-achteruitgang-door-een-premutatie-het-fragiele-x-mentale/volledig